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  呼吸机相关性肺炎(ventilator.associated pneumonia,VAP)是重症医学科(ICU)内机械通气患者最常见的感染性疾病之一。VAP可使机械通气患者住院时间和ICU留治时间延长,抗菌药物使用增加,并导致重症患者病死率增加,严重影响重症患者的预后。随着我国重症医学的发展,机械通气技术在ICU应用的日益普及,如何正确诊断、有效预防与治疗VAP成为重症医学领域最关注的问题之一。中华医学会重症医学分会结合近年来国内外在该领域的热点问题和研究成果,组织专家进行讨论,应用循证医学的方法制定了本指南,旨在对我国ICU内机械通气患者VAP的诊断、预防和治疗方面的管理达成共识。

  VAP指气管插管或气管切开患者在接受机械通气48后发生的肺炎。撤机、拔管48 h内出现的肺炎,仍属VAP。

  目前VAP在国内外的发病率、病死率均较高,导致ICU留治时间与机械通气时间延长,住院费用增加。国外报道,VAP发病率为6%~52%或(1.6~52.7)例/1000机械通气日,病死率为14%~50%;若病原菌是多重耐药菌或泛耐药菌,病死率可达76%,归因死亡率为20%~30%。在我国,VAP发病率在4.7%~55.8%或(8.4—49.3)例/1000机械通气日,病死率为19.4%一51.6%。VAP导致机械通气时间延长5.4—14.5 d,ICU留治时间延长6.1~17.6 d,住院时间延长11~12.5 d。“在美国,VAP导致住院费用增加超过4000美元/每次住院。

  重症患者存在多种与发生VAP相关的危险因素,包括与患者的基础状态、诊疗相关操作及药物治疗相关因素等。

  根据VAP发病时间,可将VAP分为早发VAP和晚发VAP。早发VAP发生在机械通气≤4 d,主要由对大部分抗菌药物敏感的病原菌(如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等)引起;晚发VAP发生在机械通气15 d,主要由多重耐药菌或泛耐药菌[如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)]引起。在我国,VAP的致病菌多为铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌,而部分的早发VAP,也可由多重耐药的病原菌(如铜绿假单胞菌或MRSA)引起。

  VAP的诊断困难,争议较大。临床表现和影像学的改变均缺乏特异性。活检肺组织培养是肺炎诊断的金标准。因其是有创检查,临床取材困难,早期不常进行,不利于指导早期初始的经验用药。文献报道的多种检测方法目前尚无统一标准,因此各种病原学检测方法对VAP诊断的准确性受到质疑。

  根据现有的研究证据,VAP的诊断主要依据临床表现、影像学改变和病原学诊断。近年来,一些与感染相关的生物标志物可提高临床对感染的识别,其对VAP的诊断意义值得关注。而临床肺部感染评分(CPIS)可行性好,能对VAP的诊断量化,有助于临床诊断VAP。

  2.如同时满足下述至少2项可考虑诊断VAP:(1)体温38%或36℃;(2)外周血白细胞计数10×109/L或4×109/L;(3)气管支气管内出现脓性分泌物。需除外肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺结核、肺栓塞等疾病。

  1.标本的留取:VAP的临床表现缺乏特异性,早期获得病原学检查结果对VAP的诊断和治疗具有重要意义。疑诊VAP患者经验性使用抗菌药物前应留取标本行病原学检查。

  获取病原学标本的方法分为非侵入性和侵入性,非侵人性方法一般指经气管导管内吸引(endotracheal aspiration,ETA)分泌物;侵入性方法常包括经气管镜保护性毛刷(protected specimen brush,PSB)和经气管镜支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)获取样本。用上述方法获取的标本进行定量培养有助于病原微生物的诊断,因此建议有条件的单位应开展细菌的定量培养。ETA留取标本的优点是取样快、操作简单且费用低,在临床上较易实施;缺点是容易

  被上气道定植菌污染。ETA常以定量培养分离细菌菌落计数≥105 CFU/ml为阳性阈值。不同的研究报道该方法的敏感性和特异性变化较大,敏感性为38%一100%,特异性为14%~100%。因此该方法主用于指导开始抗菌药物的目标治疗的药物选择及治疗过程中对病原学的动态监测。

  PSB以定量培养分离细菌菌落计数≥103 CFU/ml为阳性阈值,其敏感性为50%(38%~62%),特异性为90%(79%一97%);BAL以量培养分离细菌菌落计数≥104CFU/ml为阳性阈值,其敏感性为65%(54%~74%),特异性为82%(71%~91%)。

  目前的研究旧。与ETA相比,通过PSB和BAL留取标本做定量培养是更准确的病原学诊断方法,但与上述有创检查方法相比,ETA留取标本的操作简单,费用低廉,更易实施。

  2.气道分泌物涂片检查:气道分泌物定量培养需要48~72 h,耗时较长,不利于VAP的早期诊断与指导初始抗菌药物的选择。分泌物涂片检查(革兰染色法)则是一种快速的检测方法,可在接诊的第一时间初步区分革兰阳性菌、革兰阴性菌和线%的白细胞内有微生物吞噬为阳性标准,分泌物涂片具有较高的敏感性和特异性(敏感性为80%,特异性为82%)Horo等。

  项相关研究进行Meta分析发现,对发病率在20%一30%的VAP,与分泌物培养相比,分泌物涂片对VAP诊断的敏感性和特异性分别为79%和74%,其中阳性预测值为40%,阴性预测值超过90%。因此对疑诊VAP患者,分泌物涂片阳性对VAP微生物学诊断的参考价值有限,不应作为初始经验性治疗的抗菌药物选择的惟一依据[36’37。而分泌物涂片阴性,特别是革兰阳性菌的涂片结果为阴性时,对除外VAP更有意义。

  C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)是近年来临床上常用的判断感染的生物学指标。由于CRP水平在非感染性疾病中也常升高,因此对感染性疾病的诊断特异性较低。PCT与肺部感染密切相关,其水平升高常提示机体存在细菌感染,且随着病原微生物被清除,PCT的水平下降。研究表明,在疾病治疗过程中动态监测PCT的变化有助于指导抗菌药物的使用及缩短其使用周期,但由于其敏感性较低,并缺乏高质量的RCT研究,目前还无证据支持PCT有助于VAP的诊断。

  对机械通气患者的前瞻性研究提示,人可溶性髓系细胞触发受体(soluble triggering receptor expressed on myeloidcells一1,sTREM一1)的表达水平是肺炎非常强的独立预测因素,但是否有助于VAP的诊断,研究结果则差异较大,甚至相反H“J。因此,目前sTREM.1尚未能在临床推广使用。

  1,3-B—D葡聚糖(BG)和半乳甘露聚糖(GM)是目前协助临床诊断侵袭性真菌感染常用的生物标志物。一项对免疫功能抑制患者的研究发现,支气管肺泡灌洗液中的GM对鉴别曲霉菌引起的VAP有较好的敏感性和特异性,但BG和GM在免疫功能正常的机械通气患者中研究甚少,能否作为VAP病原学鉴别的生物标志物尚需更多的证据支持。

  机械通气患者如果出现感染的临床征象(如发热、黄痰、外周血白细胞增多或减少)及肺部渗出的影像学表现,则需行微生物学检查以明确病原菌。下气道分泌物定量培养结果有助于鉴别病原菌是否致病菌,经ETA分离的细菌菌落计数≥105 CFU/ml、经气管镜PSB分离的细菌菌落计数≥103 CFU/ml,或经BAL分离的细菌菌落计数≥104 CFU/ml可考虑为致病菌;若细菌浓度低于微生物学诊断标准,仍需

  血培养是诊断菌血症的金标准,但对VAP诊断的敏感性一般不超过25%,且ICU患者常置入较多的导管,即使血培养阳性,细菌亦大部分来自肺外,源自肺炎的菌血症不超过。胸腔积液的培养在VAP诊断中的研究尚少,若患者有胸腔感染的征象,则要进行诊断性胸腔穿刺,以排除是否并发脓胸或肺炎旁胸腔积液。

  对VAP的诊断进行量化有利于VAP的诊断。1991年Pugin等M4 o提出了CPIS,该评分是综合了临床、影像学和微生物学的情况,用于诊断肺炎并评估感染的严重程度,由6项内容组成:(1)体温;(2)外周血白细胞计数;(3)气管分泌物情况;(4)氧合指数(PaO:/FiO:);(5)胸部x线)气管吸出物微生物培养。2003年Luna等对CPIS进行了修订,去除了对痰培养结果的要求,称为简化

  2011年发表的评价CPIS在VAP诊断中作用的Meta析,共收录了13篇文献,大部分以支气管肺泡灌洗液定量培养作为诊断标准,2篇文章与病理结果对比,1篇文章与PSB定量培养结果对比,结果显示,CPIS诊断VAP的敏感性为65%(95%C161%~69%),特异性为64%(95%CI60%一67%),诊断OR值为4.85(95%CI 2.42—9.71),曲线),CPlS在VAP的诊断强度属于中等。由于该评分系统简单易行,研究显示其可用于评估感染的严重程度,指导抗菌药物的调整时机,及时停用抗菌药物,减少不必要的暴露。因此,应用CPIS系统有助VAP的诊断。

  VAP是机械通气患者常见并发症,不仅延长通气时间和住院时间,增加医疗成本,且还是危重病患者重要的致死原因。目前已证实多种预防措施可降低VAP的发病率,故采用适当的措施以预防VAP对临床非常重要。

  1.呼吸机清洁与消毒:呼吸机的消毒主要是指对呼吸机整个气路系统,如呼吸回路、传感器、内部回路及机器表面的消毒,若未按照呼吸机说明书的正规程序执行,或将规定一次性使用的物品重复使用,会影响其安全性和有效性。清洁、消毒呼吸机时,应遵照卫生行政管理部门对医疗机构的消毒管理规定和呼吸机的说明书规范进行,所有一次性部件使用后应按照卫生部门相关规定丢弃并保证环境安全。

  2.呼吸回路的更换:呼吸回路污染是导致VAP的外源性因素之一。既往研究认为,每天更换呼吸回路可减少VAP的发生。近年的RCT研究分别比较了使用加热湿化器(heated humidifiers,HHs)/热湿交换器(heat and moistureexchangers,HMEs),2 d更换和不定期更换呼吸回路(管路破损或污染时随时更换),结果显示,两种更换方法对VAP发病率无影响。还有2项RCT研究发现,无论呼吸回路7 d更换、2~3 d更换,还是不定期更换,VAP的发病率均无明显差别,不定期更换呼吸回路产生的费用更少。Han和Liu。62。的Meta分析也发现,延长呼吸回路更换时间有降低VAP发病率的趋势。因此,机械通气患者无需定期更换呼吸回路,当管路破损或污染时应及时更换。

  3.湿化器类型对VAP发生的影响:HHS是以物理加热的方法为干燥气体提供适当的温度和充分的湿度,为主动湿化方式;HMEs是模拟人体解剖湿化系统而制造的替代性装置,它收集并利用呼出气中的热量和水分以温热和湿化吸入的气体,为被动湿化方式。对需要高流量(60~100 L/min)送气的患者或存在气道分泌物异常黏稠、黏液栓或有痰痂形成时通常选用HHs,而HMEs常在运输、麻醉等短时间的通气时应用。在VAP的预防方面,两种湿化方式孰优孰劣仍存争议。早期研究表明,HMEs较HHs可降低VAP的发病率。随着含加热导丝的HHs在临床的应用,近年来的研究认为,两种湿化方式对VAP的发病无明显影响,甚至使用HHs的VAP发病率会更低。多篇Meta分析显示,应用HMEs与HHs间VAP的发病率差异无统计学意义,且对患者的总体病死率、ICU留治时间、机械通气时间及气道阻塞发生率亦无影响旧J。亚组分析显示,与不含加热导丝的HHs相比,HMEs组VAP的发病率更低。目前研究表明,机械通气患者无论采用HMEs还是含加热导丝的HHS作为湿化装置,均不影响VAP的发生,但具体选用何种湿化装置尚需结合各自的适应证和禁忌证综合考虑。

  建议:机械通气患者可采用HMEs或含加热导丝的HHs作为湿化装置(2B)

  4.HMEs的更换:HMEs因具有节约费用、保持管路干洁和减少护理工作量等优点广泛应用于临床。多数产品说明书建议每天更换1次。但2项RCT研究。显示,每5天或7天更换HMEs与每天更换相比,两者在VAP发病率、气道细菌定植及对气道阻力的影响方面差异均无统计学意

  推荐:机械通气患者若使用HMEs,每5~7天更换1次,当HMEs受污、气道阻力增加时应及时更换(1B)

  5.细菌过滤器:细菌过滤器常放置在吸气管路和(或)呼气管路端。放置在吸气管路端可防止呼吸机送出气体内的病原体进入患者气道,放置在呼气管路端可防止患者呼出气中所含病原体污染呼吸机,细菌过滤器使用的缺点是可增加气道阻力和无效腔。已有RCT研究显示,在呼吸机的吸气管路和呼气管路端均放置细菌过滤器,并未降低VAP的发病率,也不能缩短患者ICU留治时间和机械通气时间。

  对疑似或确诊为肺结核的机械通气患者,应在呼气管路端放置细菌过滤器,避免污染呼吸机和周围环。

  6.吸痰装置及更换频率:吸痰是机械通气患者最常进行的侵入性操作之一,对清除气道分泌物、维持气道通畅、改善氧合具有重要意义。以往多采用开放式吸痰装置,但由于在操作过程中需要分离患者与呼吸机间的管道连接,不利于保持气道压力和密闭性。20世纪80年代后期引入了密闭式吸痰装置。因其不影响患者与呼吸机管路的连接,

  可维持呼气末正压和减少对周围环境的污染,临床上应用日渐增多。但多篇。Meta分析提示,密闭式吸痰装置和开放式吸痰装置在机械通气患者的VAP发病率、病死率及1CU留治时间方面均无明显差异。目前研究表明,采用开放式或密闭式吸痰装置均不影响VAP的发生。对于使用密闭式吸痰装置时的更换频率,2项RCT研究表明,与24 h更换相比,48 h更换甚至不更换对VAP的发病率无影响。2组在住院病死率、住院时间方面也无差异,而不更换组则明显节约医疗费用。

  7.纤维支气管镜:在ICU内,纤维支气管镜(以下简称纤支镜)的应用常包括纤支镜引导下气管插管、纤支镜诊断(分泌物取样、活检)和经纤支镜气道分泌物引流等。2个观察性研究。显示,ICU的纤支镜操作是VAP发生的独立危险因素。采用细菌分子流行病学调查的方法对纤支镜和患者分泌物培养出的铜绿假单胞菌进行同源性分析显示来源一致,说明纤支镜在患者间的细菌传播中起重要作用。提醒我们严格管理内镜的消毒、灭菌和维护具有重要的临床意义。

  1.气管插管路径与鼻窦炎防治:有创机械通气患者所建立的人工气道(包括气管插管和气管切开)目的是进行机械通气、清理呼吸道分泌物以及保持患者气道通畅。气管插管可通过经VI途径和经鼻途径建立。虽然两种途径建立的人工气道各有不同的优缺点,包括建立的难易、管径的不同、可放置时间的差异、患者的舒适程度、对口腔及口腔护理的影响、气道阻力及气道管理特点等不同,临床可根据具体情况选择应用。有RCT研究认为,尽管经口气管插管的气道并发症较经鼻气管插管多,但经口气管插管可降低鼻窦炎的发病率。气管插管患者继发鼻窦炎是VAP的高危因素,且缺乏临床特征。临床医生应对机械通气患者保持识别鼻窦炎的警惕,当机械通气患者出现不明原因的发热时,需考虑是否并发鼻窦炎。床旁鼻窦x光片检查有助于诊断,确诊则需行鼻窦CT检查。一项RCT研究比较了2组患者,实验组在经鼻插管后行常规cT检查,若存在鼻窦炎,立即开始抗菌药物治疗;对照组则不进行CT检查,也未予治疗鼻窦炎。结果显示,实验组VAP发病率明显低于对照组。Pneumatikos等¨圳的研究中使用塞洛唑啉滴鼻液及布地奈德预防鼻窦炎,可减少影像学上的鼻窦炎的发生,但并不降低VAP的发病率。

  建议:经鼻气管插管患者出现难以解释的发热,需行影像学检查评估是否患有鼻窦炎,并及时治疗(2B)

  2.声门下分泌物引流:上气道分泌物可聚集于气管导管球囊上方,造成局部细菌繁殖,分泌物可顺气道进入肺部,导致肺部感染。因此采用声门下分泌物引流可有效预防肺部感染。持续声门下吸引是采用负压吸引装置对气管导管球囊上方分泌物进行持续性引流,且引流充分,但可出现局部黏膜干燥、出血、影响局部血供等并发症。间断声门下吸引则间断进行分泌物的引流,如患者分泌物较多时则不能保证充分引流,增加感染几率。近期11项RCT研究的Meta分析显示,持续吸引和间断吸引声门下分泌物均可明显降低VAP的发病率;但目前暂无研究比较持续和间断声门下吸引对VAP发病率的影响。

  3.气管切开的时机:长期机械通气的患者常需要行气管切开术,相对于气管插管,气管切开能减少无效腔、增加患者的舒适度、利于口腔护理和气道分泌物引流、可能有助于缩短机械通气时间。但由于是有创性操作,可出现出血、皮下/纵隔气肿及气道狭窄等并发症,因此选择气管切开的时机非常重要。目前对气管切开的时机可分为早期和晚期,多项RCT研究界定早期气管切开为机械通气8 d以内,晚期气管切开为机械通气13 d以上。多项RCT研究的Meta分析提示,与晚期气管切开相比,早期行气管切开不降低已建立人工气道患者VAP的发病率,且两者对早期病死率的影响无明显差别。

  4.动力床治疗(kinetic bed therapy):机械通气患者需保持相对静止的半坐卧位,可引起黏膜纤毛运输能力下降、肺不张及肺静脉血流改变。130J,因此临床上可用人工为机械通气患者翻身或动力床治疗以改变患者体位,减少并发症。动力床治疗是对机械通气的重症患者使用可持续旋转及保持至少50度以上翻转的护理床,减少患者因长期卧床而出现的并发症。通常包括连续横向旋转治疗、振动治疗和连续振荡治疗等方法。目前关于动力床在重症患者使用方面的研究并未考虑患者对此项治疗的耐受力,因此研究结果具有一定的局限性。多项RCT研究。的Meta分析显示,与人工为机械通气患者翻身相比,动力床治疗可降低VAP的发病率,但尚无证据提示其能降低ICU病死率、缩短机械通气时间及ICU留治时间,且费用、安全性和可行性等缺陷限制了其应用。

  5.抬高床头使患者保持半坐卧位:半坐卧位最初只用于行肠内营养的患者,Drakulovic等于1999年提出半坐卧位在VAP的预防方面亦有重要作用。美国胸科学会、加拿大重症监护试验中心及疾病控制与预防中心均推荐抬高床头(30。~45。)可有效预防VAP,尤其利于行肠内营养的患者,可减少胃内容物反流导致的误吸。但抬高床头45。不仅患者难以耐受,且增加护理难度。Drakulovic等的RCT研究显示,抬高床头450(实验组39例)与平卧位O。(对照组47例)相比,抬高床头的患者VAP的发病率较对照者有所下降(RR:0.23;95%C/0.07—0.72)。Keeley的RCT研究显示,抬高床头45。(实验组17例)与25。(对照组7例)相比,患者VAP的发病率无明显差异(RR=0.55;95%C/0.22~1.33)。由于上述2项研究均为小样本研究,其结果尚存争议。近期3项RCT研究的Meta分析结果提示,半坐卧位虽可降低VAP的发病率;但vanNieuwenhoven等的研究指出,多数患者无法持续耐受抬高床头至45。(实验组患者85%的时间无法拾高床头至45。)。因此对机械通气的患者,在保证患者可以耐受,且不影响医疗效果、不增加护理难度的条件下,抬高床头使患者保持半坐卧位可提高氧合,减少面部水肿,减少肠内营养患者出现反流和误吸。

  6.俯卧位通气:较早的RCT研究指出,俯卧位通气用于急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征患者,可在一定程度上降低VAP的发病率、缩短机械通气时间及ICU留治时间。由于这些RCT均为小样本研究,降低VAP发病率的机制不明,其结果尚存争议。Beuret等¨501的研究发现,对昏迷(格拉斯哥昏迷评分≤9分)的机械通气患者行4 h/d的俯卧位通气不能降低VAP的发病率。近年5个RCT研究的Meta分析结果也显示,与仰卧位相比,俯卧位通气不能降低VAP的发病率及病死率,其可行性与安全性也限制了其应用。

  7.肠内营养:机械通气患者常存在胃肠道革兰阴性肠杆菌定植。Altintas等的研究提出,机械通气患者无论是肠内还是肠外营养,其VAP的发病率、ICU留治时间、ICU病死率均无明显差异,但行肠外营养的患者其通气时间较长。2010年的一项研究提出,允许适当的胃潴留量可减少患者营养支持的中断,从而增加营养吸收及减少不良反应。亦有观察性研究指出,接受胃潴留量监控的患者在营养吸收方面有优势,不良反应较少。因此,可根据患者的具体情况调节管饲的速度与量,同时行胃潴留量的监测,可避免胃胀气,减少误吸。鼻饲方法常分为经鼻胃管、经鼻十二指肠管及经鼻空肠管等途径。有研究指出,经鼻肠营养和经鼻胃内营养对机械通气患者VAP发病率的影响并无差异,但空肠内营养使患者吸收能量及蛋白质更多。2009年Hsu等的研究提出,经十二指肠营养较胃内营养的呕吐率低,且能更早达到营养目标。5项RCT研究的Meta分析发现,经鼻肠营养与经鼻胃内营养相比,前者可降低VAP的发病率,但两者在病死率方面并无差异。

  8.气管内导管套囊的压力:套囊是气管内导管的重要装置,可防止气道漏气、口咽部分泌物流人及胃内容物的反流误吸。置入气管内导管后应使套囊保持一定的压力,以确保其功效并减轻气管损。Bouadma等的回顾性研究发现,监测套囊压力,使之保在20 cmH20(1 cmH:O=0.098 kPa)以上可降低VAP的发病率(23.5/1000机械通气日降至14.9/1000机械通气日,P0.0001)。Rello等对机械通气患者进行每4小时套囊压力监测发现,与不监测相比,VAP发病率有所降低。Nseir等的研究发现,与间断监测气管套囊压力相比,持续监测套囊压力并使压力控制在25 em H:O,可有效降低VAP的发病率。

  9,控制外源性感染:引起VAP的病原体常可通过医护人员及环境感染患者。Larson发现,21%的医护人员手上定植有革兰阴性菌,如肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌及阴沟肠杆菌。Maki随机抽查ICU医护人员的手,其中64%的手定植金黄色葡萄球菌。疾病预防与控制中心报告推荐,医护人员应进行严格的手卫生(包括洗手及酒精消毒)。多篇回顾性研究分析结果表明,进行严格的手卫生可降低VAP的发病率(干预前后VAP的发病率下降53.62%~69.23%,P0.05)。医护人员的教育不容忽视,将引起VAP的危险因素对ICU的医护人员进行宣教,制作教育手册发放给医护人员,以小组的形式定期学习和考核。多项回顾性对照研究均表明,对医护人员进行宣教可显著降低VAP的发病率及缩短机械通气时间。此外,2008年英国关于医院获得性肺炎(HAP)/VAP指南及多篇研究均指出,环境卫生和保护性隔离均为切断外来感染的重要途径,是院内感染控制的重要措施,在预防VAP的发生中非常重要。因此,严格手卫生、对医护人员进行宣教、加强环境卫生及保护性隔离均可于一定程度上切断外源性感染途径,降低VAP的发病率。

  10.口腔卫生:建立人工气道在一定程度上破坏了机械通气患者口鼻腔对细菌的天然屏障作用,因此对机械通气患者进行严格有效的口腔卫生护理是对气道的重要保护。口腔卫生护理方法包括使用生理盐水、洗必泰或聚维酮碘冲洗,用牙刷刷洗牙齿和舌面等。2项RCT研究。表明,聚维酮碘与生理盐水冲洗相比,虽然2组患者病死率无差异,但使用聚维酮碘可有效降低VAP的发病率。4项RCT研究的Meta分析发现,在普通口腔护理的基础上加用牙刷刷洗牙齿和舌面,对VAP的发病率无影响。多项RCT研究分别采用2%、0.2%及0.12%洗必泰护理口腔其综合结果的Meta分析提示,以洗必泰护理口腔可有效降低VAP的发病率。

  (ventilator—associatedtracheobronchitis,VAT):目前文献报道,VAT的发病率约为1.4%一10%,认为是患者肺部感染最终发展为VAP的重要原因。尽管VAT目前尚无明确统一的定义,但一般情况下可采用下述标准:不明原因的发热(38。C);脓性分泌物;气管抽吸物或纤支镜检查本培养结果阳性(定量或半定量);插管48 h后,常规x线胸部影像学显示无新的或进行性加重的肺浸润影。有RCT研究提示,治疗VAT可有效降低VAP的发病率,且不增加耐药率。提示,有针对性地使用抗菌药物治疗VAT,可能是预防VAP和改善患者疗效的新策略。

  12.早期康复治疗:康复治疗包括一般活动治疗和专业的呼吸功能康复治疗,以及电刺激等物理治疗,此外心理治疗也包含在康复治疗之内。早期康复治疗一般指机械通气24~48 h内或度过急性期后开始的康复治疗。有文献报道,早期康复治疗有助于患者功能状态的恢复,防止肌肉无力和肌肉萎缩,提高患者出院时的总体机能状态及总体生存时间,但对患者的机械通气时间、ICU留治时间及病死率无明显影响,尚未见研究报道康复治疗与VAP发病率的关系。

  1.雾化吸入抗菌药物:雾化吸入抗菌药物可使呼吸道局部达到较高的药物浓度,对全身影响小,理论上可作为预防VAP的一项措施。但综合2项RCT研究显示,对VAP高危人群雾化吸人头孢他啶,并不降低VAP的发病率。由于研究样本量小,研究对象均为创伤患者,尚不能充分说明其对细菌耐药的影响。

  2.静脉使用抗菌药物:尽管有3项RCT研究表明,预防性静脉应用抗菌药物可降低VAP的发病率,但并不降低病死率,且需要注意的是,这3项研究中有2项研究的对象是头部外伤或创伤等VAP高危人群,也未对细菌耐药性进行评价。故机械通气患者不应常规静脉使用抗菌药物预防VAP,如头部外伤或创伤患者需要应用时,应考虑细菌耐药问题。

  (selective digestive tractdecontamination,SDD)/选择性口咽部去污染(selectiveoropharyngeal decontamination,SOD):SDD是通过清除患者消化道内可能引起继发感染的潜在病原体,主要包括革兰阴性杆菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌及酵母菌等,水晶宫赞助!达到预防严重呼吸道感染或血流感染的目的。SOD是SDD的一部分,主要清除口咽部的潜在病原体。经典的SDD包括以下4个方面:(1)静脉使用抗菌药物,预防早发的内源性感染;(2)口咽和胃肠道局部应用不易吸收的抗菌药物:0.5 gPTA(P:多粘菌素E;T:妥布霉素;A:两性霉素B)凝胶或2%PTA糊涂抹口咽,4次/d;口服包含100 mg多粘菌素E+80 mg妥布霉素+500 mg两性霉素B的10 ml悬液,4次/d;预防晚发的内源性二重感染;(3)严格的卫生制度预防潜在病原体的传播。气管切开的患者局部涂抹PTA凝胶或PTA糊,以预防外源性下气道感染;(4)每周2次咽喉和肠道标本的病原学监测,可评估治疗的有效性,并利于早期发现耐药菌。

  现有的RCT研究结果提示,对机械通气患者进行SDD或SOD后,虽对ICU病死率、院内病死率无明显影响,也不影响ICU留治时间、机械通气时间,但可降低VAP的发病率,也不增加细菌的耐药和治疗总费用。2009年的一项高质量RCT研究共纳入机械通气患者5000余例比较SDD/SOD对VAP发病率的影响,结果显示,进行SDD或SOD后分别降低VAP病死率3.5%和2.9%。该研究的另一项分析表明,患者进行SDD或SOD后,呼吸道耐药菌的定植率也明显降低。

  4.益生菌:益生菌是指正常肠道存在的活的微生物。危重患者常因肠蠕动减弱、应激性激素增加、药物的影响及营养元素不足等原因,继发肠道微生物菌群的改变,表现为潜在致病菌的优势生长。益生菌可起到菌群调节作用,对胃肠道的结构和功能产生有益的影响。

  对机械通气患者应用益生菌是否可减少VAP的发生,目前仍存争议。近2年发表了5篇Meta分析,其中2篇文章提示危重患者应用益生菌可降低VAP的发病率,并可降低病死率,而另有2项研究则得出相反的结果,还有1篇文章显示,创伤患者应用益生菌可显著降低VAP的发病率和缩短ICU留治时间,但对病死率无影响。分析上述研究结论相悖的原因,发现纳入标准不同是重要问题。若严格按照VAP的定义,现有的RCT研究显示,对机械通气患者应用肠道益生菌不能降低VAP的发病率和病死率。

  5.预防应激性溃疡:一项大型队列研究显示,呼吸衰竭(机械通气48 h)是消化道出血的独立危险因素。综合目前的RCT研究显示,预防应激性溃疡并不降低机械通气患者消化道出血的风险,同时对VAP的发病率和病死率无影响。但对有多种消化道出血高危因素(如凝血功能异常、头外伤、烧伤、脓毒症、使用大剂量糖皮质激素等)的机械通气患者,预防应激性溃疡可使患者明显获益。

  目前预防应激性溃疡的药物主要有胃黏膜保护剂(硫糖铝)和胃酸抑制剂(抗酸剂、质子泵抑制剂和H:受体拮抗剂)。现有的资料表明,与H:受体拮抗剂相比,机械通气患者应用硫糖铝预防应激性溃疡可降低VAP的发病率。但一项高质量的RCT研究表明,相比H:受体拮抗剂,应用硫糖铝会增加消化道出血风险。硫糖铝与抗酸剂比较的RC研究表明,两者在VAP发病率、病死率方面无差异。目前暂无硫糖铝与质子泵抑制剂对VAP发病影响比较的RCT研究。而质子泵抑制剂与H,受体拮抗剂对VAP发病率影响的RCT研究显示,2种药物无差别,但质子泵抑制剂组的消化道出血风险显著低于H:受体拮抗剂组。因此,预防机械通气患者的应激性溃疡,选用硫糖铝可降低VAP发生的几率,但需评估消化道出血的风险。

  机械通气患者的VCB最早由美国健康促进研究所(Institute for Heahhcare Improvement,IHI)提出,IHI的VCB主要包括以下4点:(1)抬高床头;(2)每日唤醒和评估能否脱机拔管;(3)预防应激性溃疡;(4)预防深静脉血栓。而VCB的每一点均基于改善机械通气患者预后的证据得出的。随着研究的深入,许多新的措施因可降低VAP发病率而被加入到VCB中,包括口腔护理、清除呼吸机管路的冷凝水、手卫生、戴手套、翻身等。尽管观察性研究表明,VCB也可以减少VAP的发生,但其中只有“抬高床头”和“每日唤醒”有证据表明其直接降低VAP的发病率,而“预防深静脉血栓”和“预防应激性溃疡”并不直接影响VAP患者的结局。2009年的一篇系统综述比较了VCB对VAP发病率的影响,其纳入了4项研究,结果显示在实施VCB前,VAP发病率是(2.7~13.3)例/1000机械通气日,实施后降至(0.0~9.3)例/1000机械通气日。目前的研究表明,对机械通气患者实施VCB可有效降低VAP的发病率,对临床具体实施,在遵循循证医学原则的基础上,可根据本单位具体情况和条件,制定适合自己有效、安全并易于实施的VCB。

  1.初始经验性抗感染治疗的给药时机:初始经验性抗感染治疗的定义是临床诊断为VAP的24 h内即开始抗感染治疗。此时病原菌尚未明确,有可能因药物未能覆盖致病菌而导致治疗不当。但多项临床研究显示,如临床诊断超过24h或获得微生物学检查结果后开始给药(延迟给药),即使接受了恰当的治疗,因抗感染治疗时机延迟,仍可使VAP病死率升高,医疗费用增加,机械通气时间和住院天数延长。

  2.初始经验性抗感染治疗抗菌药物的选择:尽管有多个评估经验性抗感染治疗VAP临床疗效的RCT研究,但至今仍无对VAP能取得最佳疗效的抗感染治疗方案。研究提示,在初始经验性抗感染治疗时,选择抗菌药物应重点考虑下述3个因素:VAP发生时间(早发/晚发)、本地区(甚至本病区)细菌流行病学监测资料(如病原菌谱及耐药谱等)、患者是否存在多重耐药(muhidrug.resistant,MDR)病原菌感染高危因素(如90 d内曾使用抗菌药物,正在接受免疫抑制治疗或存在免疫功能障碍,住院时间5 d以上,居住在耐药菌高发的社区或特殊医疗机构等)。

  早发VAP和MDR病原菌感染低危患者,抗菌药物初始经验性治疗时无需选择广谱抗菌药物;晚发VAP可能由MDR病原菌引起,应选择广谱抗菌药物,以确保疗效,并减少诱发耐药菌产生的机会。VAP可能致病菌与经验性抗感染治疗抗菌药物选择。

  3.抗菌药物初始经验性抗感染治疗单药/联合用药策略:由于初始经验性抗感染治疗是医生对患者可能感染病原菌的主观判断结果,治疗选择可能存在不准确性。为克服此问题,临床医生必须收集更多病史、临床及流行病学资料以提高判断准确性。多项RCT研究及Meta分析对单药和联合用药(同时应用两种或两种以上抗菌药物)治疗VAP的效果和预后进行了评估,包括美罗培南与头孢他啶联合阿米卡星的比较;头孢吡肟与头孢吡肟联合阿米卡星/左氧氟沙星的比较等。结果只提示,对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌或多重耐药菌感染,联合用药组初始经验性抗感染治疗药物选择合理率更高,但两种给药方案的病死率及临床治愈率无显著差异。

  因此,在初始经验性抗感染治疗时选择单药治疗可减少抗菌药物使用量及医疗费用,降低药物不良反应和诱发耐药菌产生。单药治疗时可依据患者是否有混合感染或MDR高危因素,结合当地病原菌流行病学资料选择药物,并注意尽可能覆盖可能的病原菌;而联合用药的抗菌谱则更广,可覆盖更多病原菌,故对混合感染或可能为多重耐药菌感染者,可考虑联合用药。

  推荐:VAP患者初始经验性抗感染治疗常规选用恰当抗菌谱的单药抗感染治疗;若考虑病原体为多重耐药致病菌,可选择抗菌药物的联合治疗(1B)

  抗菌药物的目标性治疗是在充分评估患者的临床特征并获取病原学培养及药敏结果的前提下,按照致病菌药敏结果给予相应的抗菌药物进行针对性治疗的一种策略。在VAP经验性抗感染治疗的基础上,一旦获得病原学证据应及时转为目标性治疗。

  目前的研究资料表明,VAP的致病菌,尤其是晚发VAP的致病菌多为MDR、泛耐药(extensively drug—resistant,XDR)或全耐药(pandrug-resistant,PDR)细菌,包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、MRSA及产超广谱一8内酰胺酶(extended.spectrumbeta-lactamases,ESBLs)的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌等。本指南依据现有的国内外研究资料,结合我国流行病学特点,提出常见耐药菌的抗感染治疗策略,见表2。

  鲍曼不动杆菌临床检出率逐年增高,尽管耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的增多使得临床治疗面临越来越多的困难,但目前流行病学资料显示,鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类、含舒巴坦的B.内酰胺类复方制剂、氨基糖苷类、四环素类以及多粘菌素等抗菌药物仍有较高的敏感性。临床治疗时应尽可能根据药敏结果选用抗菌药物。而针对多重耐药鲍曼不动杆菌感染引起VAP的治疗,目前仅有非对照小样本临床病例观察或个案报道,尚无高质量证据,但在治疗泛耐药鲍曼不动杆菌(extensively drug resistant A.baumannii,XDRAB)、全耐药鲍曼不动杆菌(pan drug resistant A.baumannii,PDRAB)感染引起的YAP时,仍主张选择两类或三类抗菌药物进行适当的联合治疗。

  大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是最常见的产ESBLs的革兰阴性杆菌。回顾性研究分析显示,使用第三代头孢菌素类药物可增加产ESBLs耐药菌感染的机会,故临床治疗产ESBLs耐药菌时,应避免单独使用第三代头孢菌素类药物。而第四代头孢菌素类药物的使用如头孢毗肟仍存争议,因此对有第三代头孢菌素类药物用药史者可选用碳青霉烯类药物。此外,p.内酰胺类/B一内酰胺酶抑制剂复方制剂为目前常用的药物。近几年,肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类药物的耐药增加,替加环素仍有较高的敏感性,故替加环素亦可作为一种治疗选择。由于产ESBLs肠杆菌易对氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物产生耐药,目前尚不能确定联合用药是否能让患者获益。

  MRSA是晚发VAP的常见致病菌,目前临床上常用的药物有万古霉素替考拉宁、利奈唑胺,但尚无足够证据证实哪一类药物是治疗MRSA引起VAP的最佳选择。多项RCT研究分别对万古霉素和利奈唑胺治疗MRSA所致VAP的临床疗效进行评估,结果显示,两者在临床治愈率、病死率及不良反应发生率均无显著差异,但利奈唑胺的微生物学总治愈率显著高于万古霉素,可能与利奈唑胺具有较强的肺组织穿透性有关。根据近年MRSA的最小抑菌浓度(MIC)值的变化趋势,万古霉素谷浓度达到15 mg/L或更高时,临床治疗可取得较好的疗效,尽管目前缺乏有关的高质量研究,临床应用万古霉素时仍应根据患者的病理生理及药代动力学/药效学(PK/PD)等计算个体给药剂量,尽可能保证谷浓度在15~20 mg/L。对MRSA与革兰阴性菌的混合感染以及肝肾功能不全的患者,可选择替加环素进行治疗。

  由于危重患者的病理生理状态与非危重者明显不同,引起VAP的MDR/PDR可选择的敏感药物甚少,其MIC值也较高,故在制定目标性抗菌治疗方案时,除考虑抗菌药物品种的选择外,还应尽量根据该药在体内的PK/PD特点,确定给药剂量和用药方法,以获得更好的临床疗效。PK/PD相关因素包括:药物的作用方式(时间/浓度依赖)、药物表观分布容积与蛋白结合率;患者的病理生理状况(是否存在严重毛细血管渗漏)、血浆蛋白水平以及脏器功能(循环、肝脏、肾脏等)情况、患者接受的治疗手段[连续性肾脏替代治疗(CRRT)、人工膜氧合(ECMO)]等;再结合病原菌的MIC值综合制定给药方案。如条件许可,治疗过程中应监测血药浓度以保证其维持在有效的治疗浓度范围内。

  对MDR/PDR感染(如铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌)引起的VAP,使用全身抗菌药物的治愈率不高,有研究报道治愈率甚至低于50%,其中一个重要原因在于通过静脉给药时,药物到达肺组织的浓度并不理想,而提高用药剂量又可能增加药物的毒副作用。经气管局部使用抗菌药物,可有效提高肺组织的药物浓度,同时减少全身用药的相关副作用。有研究表明,局部用药时气管分泌物的药物峰浓度可达到静脉给药的200倍,血浆谷浓度在可接受范围内,支气管分泌物的药物谷浓度可保持在其20倍以上。理论上讲局部药物浓度远超过VAP常见病原菌的MIC。

  除此之外,药物微粒大小、pH值、黏稠度及雾化装置等均可影响雾化的临床疗效。其中,雾化微粒平均直径决定药物沉积部位,如直径1“m易随呼气气流被清除;20um则只沉积在鼻、咽、喉及上部气管;而1~5um是最适宜的,可使药沉积在细支气管和肺泡。常用的雾化装置包括超声雾化、喷雾、吸气增强型喷雾及振荡筛喷雾,其中超声雾化的药物平均微粒直径3.0—3.6um,流速低,颗粒小,浓度高,尤其适用于插管患者。

  目前,最常使用的雾化抗菌药物为氨基糖苷类药物(如妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星),也有少数研究使用头孢他啶、万古霉素、美罗培南、多粘菌素等。现有的随机对照研究显示,与单纯静脉给药比,联合雾化吸入抗菌药物可提高VAP的治愈率,但并不降低病死率。然而,雾化吸人抗菌药物相关的副作用值得关注,常见的副作用包括:支气管痉挛、气道梗阻、室上性心动过速。另外有观察性研究报道,雾化吸入抗菌药物可增加多重耐药菌发生的风险。但近年RCT研究结果却未证明此点。

  现有证据并不能确定雾化吸入抗菌药物在治疗VAP中的疗效,同时在药物种类选择、剂量、疗程等方面各项研究间差异很大。故雾化吸入抗菌药物不应作为VAP常规治疗,但对全身用药效果不佳的多重药非发酵菌感染者,可作为辅助治疗措施。

  建议:对多重耐药非发酵菌肺部感染,全身抗感染治疗效果不佳时,可考虑联合雾化吸入氨基糖苷类或多粘菌素类等药物治疗(2C)

  1.抗感染治疗疗程:抗感染治疗的疗程是否恰当极其重要,过短的疗程可因未能清除致病菌导致治疗失败或肺炎复发;过长的疗程不仅使病原菌清除效益下降,且增加诱发耐药机会,同时也会增加脏器负担,增加医疗费用及较多的药物不良反应。Chastre等比较了VAP抗感染治疗8 d和15 d的疗程,结果显示,8 d组和15 d组在机械通气时间、ICU留治时间和病死率方面无差异,但在非发酵菌感染者中,8 d组的CPIS高于15 d组。有研究显示,若能对临床及微生物学进行密切监测,VAP患者的抗感染短疗程(10 d)比长疗程(≥10 d)更安全,两者病死率无显著差异,但前者肺炎复发率可能增加。

  抗感染疗程需结合患者感染的严重程度、潜在的致病菌、临床疗效等因素做出决定。短疗程适用于初始经验性抗感染治疗恰当、单一致病菌感染、无脓肿及免疫功能正常者。而初始抗感染治疗无效、多重耐药菌感染、复发风险高及有免疫缺陷者,则不适合短疗程抗感染治疗。

  推荐:VAP抗感染疗程一般为7—10 d,如患者临床疗效不佳、多重耐药菌感染或免疫功能缺陷则可适当延长治疗时间(1B)

  2.抗感染治疗的降阶梯治疗:降阶梯治疗策略已成为重症感染患者抗菌药物治疗的国际共识。研究显示,降阶梯治疗同样适用于VAP患者,3项观察性试验研究认为,与持续使用广谱抗菌药物治疗相比,接受降阶梯治疗虽不能缩短ICU留治时间,但可有效提高初始经验性治疗抗菌药物品种选择合理率及降低肺炎复发率,但不影响病死率。提示,对VAP患者行抗菌药物初始经验性治疗48~72 h后,需及时评估患者临床情况,根据细菌学监测及药敏试验结果调整为可覆盖病原菌、窄谱、安全及经济效益比值高的药物。

  3.动态监测血清PCT/CPIS:血清PCT在严重细菌感染时水平明显升高,动态观察其变化有助于评估抗菌疗效,连续监测可指导抗菌药物使用策略。血清PCT0.25肛∥L时可不使用或停止使用抗菌药物;血清PCT 0.25—0.5ug/L或与治疗前相比下降幅度≥80%可采取降阶梯或停止使用抗菌药物;血清PCT,0.5ug/L或与治疗前相比下降幅度80%可继续沿用原抗菌治疗方案;血清PCT I0.5¨g/L或高于治疗前水平,则应更换抗菌药物。2项RCT研究表明,根据以上原则调整抗菌药物使用方案,可显著缩短抗菌药物使用天数,减少抗菌药物暴露,但不影响病死率及住院天数。因此,运用血清PCT水平变化指导ICU严重细菌感染(包括VAP)的抗菌治疗策略,可减少抗菌药物暴露及选择压力,有利于确定适宜的用药疗程。

  CPIS是一项综合了临床、影像和微生物学指标,用于评估肺炎的严重程度、抗感染疗效和预后的评分系统。Singh采用CPIS对ICU患者抗感染治疗效果进行研究,其方法为CPIS6分者连续10一21 d抗感染治疗;CPIS≤6分者给予环丙沙星单药治疗,3 d后再次评估仍≤6分者则停药。该研究发现,在CPIS指导下进行的抗感染治疗,不仅减少抗菌药物暴露和降低治疗费用,还可显著减少抗菌药物耐药和二重感染的发生,但不影响病死率。可见,CPIS对临床医师选择抗菌药物、决定抗感染疗程同样具有指导意义。

  糖皮质激素用于治疗VAP的研究较少,目前仅有l项前瞻J陛对照试验的研究对象涵盖VAP患者,该研究比较2组ICU肺炎患者,一组确诊后即开始甲泼尼龙治疗,另一组未使用糖皮质激素,结果发现,使用糖皮质激素组28 d病死率更高。如果肺炎患者合并或继发感染性休克,可按照感染性休克的治疗原则加用糖皮质激素。总之,对危重患者使用糖皮质激素治疗应谨慎,尤其在无充分证据支持时,使用糖皮质激素可能增加患者的死亡风险。

  胸部物理治疗是指采用物理方法可预防或减少气道内分泌物淤滞,防止发生肺部并发症,改善患者肺功能。传统的物理治疗方法包括体位引流、胸部叩拍、呼吸锻炼等。目前仅1项RCT研究提示,物理治疗并不能改善VAP患者的临床症状和预后(如通气时间、ICU留治时间及病死率)。然而对某些特殊人群患VAP时,如可耐受物理治疗,或常规治疗不能对下气道分泌物进行充分引流时,物理治疗可使其获益,但更多的证据需有进一步研究证实。因此,虽无证据证明物理治疗可改善肺炎患者预后,但早期物理治疗可能有助患者的早期康复。

  VAP的发生率一直作为医疗保健相关性感染事件中装置相关性感染的一个重要监控指标,但VAP诊断标准主观性大,诊断方法特异性低,临床诊断困难,不利于VAE的监控。为此,近年来,美国疾病预防控制中心提出了一个新的VAE监控方法,可监控更大范围的呼吸机相关人群或并发症。凡年龄≥18岁,急症、需长期重症监护或行康复治疗的机械通气超过3 d的住院患者(常规机械通气效果欠佳的危重患者除外)均应纳入监控范围。纳入后,根据患者临床症状及实验室数据,按步骤逐步判断或根据病情发展持续跟踪。

  VAE监控流程:机械通气时间≥3 d一病情稳定或治疗有效,但随后出现氧合功能持续恶化一出现呼吸机相关性条件(ventilatorassociated condition,VAC)感染或炎症的一般证据一出现感染性呼吸机相关性并发症(infection.relatedventilator—associated complication,IVAC)_微生物学检查阳性一可能或很可能为VAP。患者机械通气时间≥3 d,而同时在病情稳定或治疗有效后,出现氧合功能持续恶化,认为其处于VAC状态;如患者进一步出现体温380C或36℃,白细胞计数≥12 000细胞/mm3或。4000细胞/mm3等感染一般证据,则提示患者已出现IVAC;在此状态下,如气管抽吸物、支气管肺泡灌洗液等微生物学检查阳性,则可能或很可能已发展为VAP。

  依据以上流程逐步判断,有助于医护人员清晰、准确地完成VAE各项监控,包括VAC、IVAC及以往诊断困难的VAP。而对病情不断发展的患者,持续追踪可对该类VAP高发人群实施重点监控,采用各项措施防止其最终发展为VAP。

 

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